В первом веке нашей эры Авл Корнелий Цельс описал четыре признака воспаления: покраснение, припухлость, жар и боль. Позже добавили пятый, нарушение функции. Почти две тысячи лет этой формулы хватало, чтобы узнать воспаление в лицо, не заглядывая внутрь тела.

А потом выяснилось, что в нервной системе воспаление прекрасно работает, потеряв три признака из пяти. Ни покраснения, ни отёка, ни жара. Анализ крови спокоен, СОЭ в норме, С-реактивный белок не поднимается. Остаются только боль и нарушение функции, и оба невидимы для стандартного обследования. Человек говорит, что ему плохо, а лаборатория говорит, что он здоров.

Это и есть нейровоспаление: воспалительный процесс внутри самой нервной системы, в спинном и головном мозге, где работают не привычные нам лейкоциты, а собственные клетки нервной ткани. Оно не похоже на нарыв или на артрит. Его можно сравнить с тлеющей проводкой в стене, когда нет ни огня, ни дыма, а свет то и дело мигает, и, в конце концов, гаснет совсем.

Теория нейровоспаления

Микроглия составляет примерно каждую десятую клетку мозга. Это макрофаги, но не совсем обычные: они приходят в мозг ещё во внутриутробном периоде, из желточного мешка, и дальше живут там своей отдельной жизнью, почти не обновляясь из костного мозга. Они старше нас самих в биографическом смысле.

В спокойном состоянии микроглиальная клетка выглядит как маленькое тело с длинными ветвистыми отростками, которые непрерывно ощупывают окружающее пространство. Она проверяет, всё ли в порядке с соседями-нейронами. Она же в период развития мозга подрезает лишние синапсы, работая садовником нейронных сетей. Это важная деталь: микроглия не только «иммунная охрана», она участвует в строительстве.

При тревоге микроглия меняется физически. Тело клетки укрупняется, отростки укорачиваются, и она переходит в режим выделения провоспалительных веществ: интерлейкина-1-бета, фактора некроза опухоли альфа, интерлейкина-6, активных форм кислорода. Рядом включаются астроциты. Всё это вместе и называют глиальной активацией.

Для короткого эпизода это идеальный защитный механизм. Проблема начинается, когда сигнал тревоги не выключается. Марко Лоджия, руководитель лаборатории визуализации боли и нейровоспаления в Массачусетской общей больнице, формулирует это так: активация глии, переходя в хроническую фазу, из защитника превращается в источник проблемы.

Боль в этом случае перестаёт быть сигналом

Острая боль является важным защитным механизмом. Есть повреждение ткани, возникает пропорциональный болевой сигнал. При хронической боли эта пропорция ломается, и происходит это в значительной степени на уровне заднего рога спинного мозга.

Активированная микроглия выделяет BDNF, нейротрофический фактор. BDNF действует на нейроны заднего рога и снижает работу белка-переносчика KCC2, который отвечает за концентрацию хлора внутри клетки. А от концентрации хлора зависит, будет ли тормозный медиатор ГАМК выполнять свою функцию. При сдвиге равновесия торможение слабеет, а в крайних случаях меняет знак. Получается, что тормоз не сломался, он просто перестал быть тормозом. Эту работу опубликовала группа под руководством Ива Де Конинка в Nature в 2005 году, и она до сих пор остаётся одним из ключевых объяснений возникновения аллодинии, болезненной реакции на нетравмирующее воздействие.

Дальше включается центральная сенситизация: нервная система усиливает восприятие боли. Болевой порог снижается, зона боли расползается за пределы исходного повреждения, любое прикосновение ощущается как болезненное.

Долго всё это изучалось только на грызунах. Перелом произошёл, когда появилась возможность увидеть глиальную активацию у живого человека. Метод основан на позитронно-эмиссионной томографии с лигандом к белку TSPO, который резко нарастает в активированных микроглии и астроцитах. В 2015 году группа Лоджии показала повышенный сигнал в таламусе у пациентов с хронической болью в пояснице. В 2019 году совместная работа Массачусетской общей больницы и Каролинского института (первый автор Дэниел Альбрехт) показала повышенный сигнал у пациентов с фибромиалгией, на этот раз преимущественно в коре. То есть рисунок нейровоспаления отличается у разных болевых синдромов, и это, возможно, будущий объективный биомаркер там, где сегодня мы опираемся только на слова пациента.

Термин нейровоспаление вы встречаете не только в моих статьях о синдроме хронической боли. Повторяется он также в публикациях об ожирении, о СДВГ и других видах нейроотличности. Эта тема меня занимает бесконечно.

Процент коморбидности этих состояний очень высок

Хроническая боль и СДВГ. В десяти исследованиях, вошедших в недавний обзор по этой теме, доля взрослых с фибромиалгией, у которых выявляется СДВГ, колеблется от 24 до 45 процентов. Для сравнения: во взрослой популяции СДВГ сохраняется примерно у 2,5 – 3,5 процентов. Разрыв на порядок трудно объяснить случайностью. В японском интернет-опросе более чем четырёх тысяч человек Касахара с соавторами обнаружили дозозависимую связь: чем выраженнее симптомы дефицита внимания, тем выше интенсивность боли.

Хроническая боль и аутизм. В работе Астели с соавторами среди неврологически атипичных женщин хроническую боль отмечали около трёх четвертей опрошенных, а фибромиалгия описана почти у четверти женщин с расстройством аутистического спектра. Отдельная сложность в том, что многие люди в спектре описывают боль иначе: не локализуют её так, как ожидает врач, и в результате годами получают ярлык тревожного расстройства вместо диагноза.

Соединительная ткань как общий знаменатель. Здесь есть неожиданный мост. В исследовании 109 взрослых с нейроотличиями генерализованная гипермобильность суставов встречалась у 38 процентов против примерно 19 процентов в общей популяции. В шведском популяционном исследовании (n = 1771) люди с синдромом Элерса-Данло получали диагноз СДВГ в 5,6 раза чаще. Гипермобильность тянет за собой дизавтономию, ортостатическую непереносимость, нарушения моторики желудочно-кишечного тракта, проблемы с проприоцепцией и хроническую боль. Одна конституциональная особенность соединительной ткани, а следствий сразу на четыре специальности.

Ожирение. Тут связь с нейровоспалением показана буквально анатомически. В работе Джошуа Талера с соавторами (Journal of Clinical Investigation, 2012) у грызунов признаки воспаления в медиобазальном гипоталамусе появлялись уже в первые сутки жирной диеты, до всякого набора веса. И в той же работе с помощью МРТ показаны признаки глиоза в гипоталамусе у людей с ожирением. Позже это подтвердили другие группы, в том числе у детей, где выраженность изменений коррелировала с процентом висцерального жира. Смысл в следующем: воспалённый гипоталамус хуже слышит лептин и инсулин. Гормон сытости продолжает вырабатываться, а сигнал не доходит.

При этом жировая ткань сама по себе не запас, а эндокринный орган, который производит интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли. Круг замыкается: воспаление способствует набору веса, вес поддерживает воспаление, а на выходе получается и повышенная болевая чувствительность.

С нейровоспалением бесполезно бороться в одной точке. Оно поддерживается сразу с нескольких сторон, и убирать надо тоже с нескольких. Я работаю по четырём направлениям, и порядок здесь не иерархия важности, а просто удобная навигация.

Слово скомпрометировано, поэтому уточню сразу: речь не о том, что боль «от нервов» и её выдумали. Речь о конкретной физиологии стресса.

Хронический стресс держит ось гипоталамус – гипофиз – надпочечники в постоянном напряжении. Логично было бы ожидать, что высокий кортизол подавит воспаление, ведь глюкокортикоиды противовоспалительны. Но при длительной перегрузке рецепторы к глюкокортикоидам теряют чувствительность. Шелдон Коэн с соавторами (2012) показали, что при хроническом стрессе развивается резистентность к глюкокортикоидам, и организм фактически перестаёт слышать собственный сигнал «отбой». Кортизол высокий, а воспаление не гасится.

Второй важный путь ведёт через триптофан. При воспалении активируется фермент индоламин-2,3-диоксигеназа, и триптофан начинает уходить не в серотонин, а в кинурениновый путь. На выходе получается хинолиновая кислота, агонист NMDA-рецепторов, то есть вещество, усиливающее возбуждение в болевых путях. Одним биохимическим поворотом мы получаем сразу и снижение настроения, и усиление боли. Это, на мой взгляд, самое точное объяснение того, почему депрессия и хроническая боль ходят парой, и почему бессмысленно спорить, что из них первично.

Отдельная тема – ранний неблагоприятный опыт. Данные Андреа Данезе с соавторами показывают, что тяжёлые события детства ассоциированы с повышенным уровнем воспалительных маркёров у взрослых, десятилетия спустя. Иммунная система обладает памятью, не метафорически, а через устойчивые эпигенетические изменения.

Что с этим делать практически: работать не с «мыслями о боли», а с физиологией стресса. Регулярные практики, которые повышают тонус блуждающего нерва, дыхание с удлинённым выдохом, предсказуемый режим дня, терапия травматического опыта там, где он есть. Кевин Трейси в 2002 году описал холинергический противовоспалительный путь: сигнал по блуждающему нерву через альфа-7-никотиновые рецепторы напрямую снижает выработку фактора некроза опухоли макрофагами. Это не эзотерика, это анатомия.

Кишечник даёт нервной системе два принципиальных вклада, положительный и отрицательный.

Положительный – короткоцепочечные жирные кислоты, прежде всего бутират, которые бактерии производят из пищевых волокон. Бутират кормит клетки кишечного эпителия, поддерживает плотность барьера и обладает системным противовоспалительным действием. Есть экспериментальные данные о том, что системное введение бутирата снижает избыточную возбудимость болевых нейронов при воспалении. У пациентов с хронической болью, в том числе с фибромиалгией, последовательно находят сниженное представительство бактерий-производителей бутирата, из семейства Lachnospiraceae, родов Blautia и Roseburia, а также Faecalibacterium.

Отрицательный вклад – проницаемость барьера. Когда плотные контакты кишечного эпителия расшатаны, в кровоток просачиваются фрагменты бактериальных стенок, в первую очередь липополисахарид. Это мощнейший активатор врождённого иммунитета через толл-подобные рецепторы, и микроглия отвечает на него охотно. Получается метаболическая эндотоксемия: инфекции нет, а иммунная система ведёт себя так, будто она есть.

Что реально работает на этом направлении:

• Пищевые волокна в достаточном количестве и разнообразии. Не «клетчатка в порошке», а разные растения. Ориентир, который мне нравится по простоте: считать не граммы, а число разных растительных продуктов за неделю.
• Омега-3 жирные кислоты, к которым я вернусь в финале, потому что они заслуживают отдельного разговора.
• Витамин D, дефицит которого у людей с хронической болью встречается регулярно и который участвует в регуляции иммунного ответа.
• Ревизия того, что реально поддерживает воспаление: избыток свободных сахаров, промышленные трансжиры, хронический дефицит белка, дефицит железа, магния, В12.
• Оценка гликемии. Инсулинорезистентность и нейровоспаление идут вместе, и это отдельный узел, который стоит развязывать вместе с эндокринологом.

Механика кажется чужой в этом ряду, пока не посмотреть, чем именно питается глиальная активация.

Питается она потоком ноцицептивных сигналов с периферии. Любой постоянный источник раздражения, перегруженный сустав, зажатый нерв, годами напряжённая мышца, годами держит задний рог в состоянии повышенной готовности.

Здесь мы снова вспоминаем о гипермобильности. Сустав с избыточным объёмом движения нуждается в постоянной мышечной стабилизации, потому что связки свою работу выполняют плохо. Мышцы работают в режиме сверхурочных, проприоцепция размыта, положение тела в пространстве считывается неточно. Отсюда и хроническая усталость, и склонность к микротравматизации. Для людей с СДВГ и другими видами нейроотличности, у которых гипермобильность встречается чаще, это один из главных источников боли.

Второй механический сюжет – неподвижность. Мышца, которая не сокращается, не только слабеет. Она перестаёт выделять миокины. Работы Бенте Педерсен показали, что сокращающаяся мышца выбрасывает интерлейкин-6, который в этом контексте ведёт себя как противовоспалительный сигнал и запускает выработку интерлейкина-10 и антагониста рецептора интерлейкина-1. То есть движение – это не «расход калорий», это эндокринное событие с противовоспалительным эффектом.

Есть и данные о самой соединительной ткани. В экспериментах группы Хелены Лангевен статическое растяжение у крыс уменьшало объём воспалительного очага и ускоряло его разрешение. Медленное растяжение может влиять не только на длину мышцы, но и на локальный воспалительный процесс.

И третье. Диафрагмальное дыхание повышает тонус блуждающего нерва. Мы возвращаемся к холинергическому противовоспалительному пути, но уже со стороны биомеханики грудной клетки.

Движение должно быть регулярным, дозированным и переносимым.

Сон, свет и ритм – это не «полезные привычки». Это инструменты прямого действия на те же вещества, которые мы пытаемся корректировать фармакологически.

Сон. Метаанализ Майкла Ирвина с соавторами показал устойчивую связь нарушений сна с повышением воспалительных маркёров, включая интерлейкин-6 и С-реактивный белок. Отдельно работает глимфатическая система: по данным группы Майкен Недергор (Science, 2013), во сне межклеточное пространство мозга расширяется, и клиренс продуктов метаболизма резко ускоряется. Мозг моется ночью.

Нора Волков с соавторами показала, что недосып снижает доступность дофаминовых рецепторов D2 и D3 в стриатуме. То есть одна ночь плохого сна воспроизводит дофаминовый профиль, похожий на тот, что мы обсуждаем при СДВГ. Человек с хронической болью почти всегда плохо спит. Дальше у него страдает внимание, он получает подозрение на дефицит внимания, и никто не проверяет сон.

Движение. Помимо миокинов, регулярная аэробная нагрузка даёт феномен, который называют вызванной физической нагрузкой гипоалгезией: временное повышение болевого порога после работы. У людей с центральной сенситизацией этот механизм часто работает хуже, и одна из целей реабилитации в том, чтобы его восстановить.

Свет и ритм. Утренний яркий свет в глаза, желательно в первый час после пробуждения, синхронизирует циркадный ритм и работает на вечерний мелатонин лучше, чем сам мелатонин в таблетке. Мелатонин, кстати, не только снотворное, у него есть собственная противовоспалительная и антиоксидантная активность.

Режим питания. Не только состав, но и распределение по времени. Ночная еда сдвигает метаболические ритмы печени и жировой ткани, и это отдельный вклад в системное воспаление.

Алкоголь. Он повышает проницаемость кишечного барьера и ломает архитектуру сна, лишая человека медленноволновых фаз.

Вывод

В отличие от острого воспаления, хроническое воспаление, включая нейровоспаление, – это не сильный пожар, а скорее несостоявшееся тушение. Не избыток сигнала «атака», а дефицит сигнала «отбой».

Это понимание абсолютно меняет подход к моим рекомендациям:

• Омега-3 из просто «полезного жира» превращается в сырьё для молекул, дающих команду прекратить воспаление.
• Сон нужен не только для отдыха, но и для своеобразного «самоочищения» мозга.
• Движение нужно не для сжигания калорий, а потому что сокращающаяся мышца отправляет иммунной системе противовоспалительное сообщение.
• Кишечные бактерии – это не модная тема, бутират поддерживает кишечный барьер и снижает уровень воспаления.

Что до соседства хронической боли, ожирения, СДВГ и аутизма в одной статье, оно перестаёт выглядеть натяжкой, как только становится понятно, что все четыре состояния имеют отношение к тому, как микроглия обращается с нейронами.

Человек с хронической болью и трудностями внимания, скорее всего, страдает не двумя разными проблемами, а одной, у которой два лица. И лечить её по частям, у четырёх специалистов, каждый из которых видит свою четверть, получается заметно хуже, чем целиком.