במאה הראשונה לספירה תיאר אאולוס קורנליוס קלסוס ארבעה סימנים של דלקת: אודם, נפיחות, חום וכאב. מאוחר יותר נוסף סימן חמישי, פגיעה בתפקוד. במשך כאלפיים שנה הספיקה נוסחה זו כדי לזהות דלקת במבט, בלי להביט אל תוך הגוף.

ואז התברר שבמערכת העצבים הדלקת פועלת היטב גם לאחר שאיבדה שלושה מתוך חמשת הסימנים. אין אודם, אין בצקת, אין חום. ספירת הדם רגועה, שקיעת הדם תקינה, חלבון C מגיב אינו עולה. נותרים רק הכאב והפגיעה בתפקוד, ושניהם אינם נראים בבדיקה סטנדרטית. האדם אומר שרע לו, והמעבדה אומרת שהוא בריא.

זוהי בדיוק דלקת עצבית: תהליך דלקתי בתוך מערכת העצבים עצמה, בחוט השדרה ובמוח, שבו פועלים לא הלויקוציטים המוכרים לנו אלא תאיה של רקמת העצב עצמה. היא אינה דומה למורסה ואינה דומה לדלקת פרקים. אפשר להשוות אותה לחיווט מתלהט בתוך קיר, כאשר אין לא אש ולא עשן, אך האור מהבהב שוב ושוב, ולבסוף כבה כליל.

תיאוריית הדלקת העצבית

המיקרוגליה מהווה בערך כל תא עשירי במוח. אלה מקרופאגים, אך לא רגילים לגמרי: הם מגיעים אל המוח כבר בתקופה העוברית, משק החלמון, ומאז חיים שם חיים נפרדים משלהם, כמעט בלי להתחדש ממח העצם. במובן הביוגרפי הם מבוגרים מאיתנו.

במצב מנוחה נראה תא המיקרוגליה כגוף קטן ובעל שלוחות ארוכות ומסועפות, הממששות ללא הרף את הסביבה. הוא בודק אם הכול כשורה אצל הנוירונים השכנים. בתקופת התפתחות המוח הוא גם גוזם סינפסות מיותרות ומשמש גנן של רשתות עצביות. זהו פרט חשוב: המיקרוגליה אינה רק «שומר חיסוני», היא שותפה לבנייה.

במצב אזעקה משתנה המיקרוגליה פיזית. גוף התא מתעבה, השלוחות מתקצרות, והתא עובר למצב של הפרשת חומרים מעודדי דלקת: אינטרלויקין 1 בטא, גורם נמק גידולים אלפא, אינטרלויקין 6, רדיקלים חופשיים. לצידה מצטרפים האסטרוציטים. כל זה יחד נקרא הפעלה גליאלית.

עבור אירוע קצר זהו מנגנון הגנה מושלם. הבעיה מתחילה כאשר אות האזעקה אינו נכבה. מרקו לוג’ה, ראש מעבדת ההדמיה של כאב ודלקת עצבית בבית החולים הכללי של מסצ’וסטס, מנסח זאת כך: ההפעלה הגליאלית, כשהיא עוברת לשלב כרוני, הופכת ממגן למקור הבעיה.

הכאב במקרה זה חדל להיות אות

כאב חד הוא מנגנון הגנה חשוב. יש פגיעה ברקמה, ונוצר אות כאב פרופורציונלי. בכאב כרוני הפרופורציה הזו נשברת, וזה קורה במידה רבה ברמת הקרן האחורית של חוט השדרה.

מיקרוגליה מופעלת מפרישה BDNF, גורם נוירוטרופי. ה-BDNF פועל על נוירוני הקרן האחורית ומפחית את פעילות חלבון הנשא KCC2, האחראי על ריכוז הכלור בתוך התא. ומריכוז הכלור תלוי אם המתווך המעכב GABA ימלא את תפקידו. כאשר שיווי המשקל נע, העיכוב נחלש, ובמקרים קיצוניים אף מחליף סימן. מתברר שהבלם לא נשבר, הוא פשוט חדל להיות בלם. את העבודה הזו פרסמה הקבוצה בהנהגת איב דה קונינק ב-Nature בשנת 2005, והיא נותרה עד היום אחד ההסברים המרכזיים להיווצרות אלודיניה, תגובה כואבת לגירוי שאינו פוגעני.

בהמשך נכנסת לפעולה רגישות מרכזית: מערכת העצבים מעצימה את תפיסת הכאב. סף הכאב יורד, אזור הכאב מתפשט מעבר לפגיעה המקורית, וכל מגע נחווה ככואב.

במשך זמן רב נחקר כל זה רק במכרסמים. נקודת המפנה הגיעה כאשר התאפשר לראות הפעלה גליאלית באדם חי. השיטה מבוססת על טומוגרפיית פליטת פוזיטרונים עם ליגנד לחלבון TSPO, העולה בחדות במיקרוגליה ובאסטרוציטים מופעלים. בשנת 2015 הראתה קבוצתו של לוג’ה אות מוגבר בתלמוס אצל מטופלים עם כאב גב תחתון כרוני. בשנת 2019 הראתה עבודה משותפת של בית החולים הכללי של מסצ’וסטס ומכון קרולינסקה (מחבר ראשון דניאל אלברכט) אות מוגבר אצל מטופלים עם פיברומיאלגיה, הפעם בעיקר בקליפת המוח. כלומר, דפוס הדלקת העצבית שונה בין תסמונות כאב שונות, וייתכן שזהו סמן ביולוגי אובייקטיבי עתידי במקום שבו אנו נשענים כיום רק על דבריו של המטופל.

את המונח דלקת עצבית אתם פוגשים לא רק במאמריי על תסמונת הכאב הכרוני. הוא חוזר גם בפרסומים על השמנה, על ADHD ועל סוגים אחרים של נוירו-שונות. הנושא הזה מעסיק אותי בלי סוף.

שיעור התחלואה הנלווית בין מצבים אלה גבוה מאוד

כאב כרוני ו-ADHD. בעשרה מחקרים שנכללו בסקירה עדכנית בנושא, שיעור המבוגרים עם פיברומיאלגיה שאצלם מאותר ADHD נע בין 24 ל-45 אחוזים. לשם השוואה: באוכלוסייה הבוגרת ADHD נמשך אצל כ-2.5 עד 3.5 אחוזים. פער בסדר גודל שלם קשה להסביר במקריות. בסקר אינטרנטי יפני של יותר מארבעת אלפים איש מצאו קסהרה ועמיתיו קשר תלוי מינון: ככל שתסמיני הקשב בולטים יותר, כך עוצמת הכאב גבוהה יותר.

כאב כרוני ואוטיזם. בעבודתם של אסטלי ועמיתיו דיווחו כשלושה רבעים מהנשים הנוירולוגית האטיפיות על כאב כרוני, ופיברומיאלגיה תוארה אצל כמעט רבע מהנשים עם הפרעה על הרצף האוטיסטי. קושי נפרד הוא שאנשים רבים על הרצף מתארים כאב אחרת: אינם ממקמים אותו כפי שהרופא מצפה, וכתוצאה מכך מקבלים במשך שנים תווית של הפרעת חרדה במקום אבחנה.

רקמת החיבור כמכנה משותף. כאן קיים גשר בלתי צפוי. במחקר של 109 מבוגרים נוירו-שונים נמצאה יתר גמישות מפרקית מוכללת אצל 38 אחוזים, לעומת כ-19 אחוזים באוכלוסייה הכללית. במחקר אוכלוסייה שוודי (n = 1771) אנשים עם תסמונת אהלרס-דנלוס קיבלו אבחנת ADHD פי 5.6 יותר. יתר הגמישות גוררת אחריה דיסאוטונומיה, אי סבילות אורתוסטטית, הפרעות בתנועתיות מערכת העיכול, בעיות בתחושת המנח וכאב כרוני. מאפיין חוקתי אחד של רקמת החיבור, והשלכות בארבעה תחומי התמחות בבת אחת.

השמנה. כאן הקשר עם דלקת עצבית הודגם ממש אנטומית. בעבודתם של ג’ושוע תאלר ועמיתיו (Journal of Clinical Investigation, 2012) הופיעו במכרסמים סימני דלקת בהיפותלמוס המדיובזאלי כבר ביממה הראשונה של תזונה עתירת שומן, עוד לפני כל עלייה במשקל. ובאותה עבודה עצמה הודגמו בעזרת MRI סימני גליוזיס בהיפותלמוס אצל אנשים עם השמנה. מאוחר יותר אישרו זאת קבוצות נוספות, בין היתר אצל ילדים, שם עוצמת השינויים נמצאה במתאם עם אחוז השומן הוויסצרלי. המשמעות היא זו: היפותלמוס דלקתי שומע פחות טוב לפטין ואינסולין. הורמון השובע ממשיך להיווצר, אך האות אינו מגיע.

יתרה מזו, רקמת השומן עצמה אינה מאגר אלא איבר אנדוקריני, המייצר אינטרלויקין 6 וגורם נמק גידולים. המעגל נסגר: הדלקת מסייעת לעלייה במשקל, המשקל מתחזק את הדלקת, ובסופו של דבר מתקבלת גם רגישות מוגברת לכאב.

אין טעם להיאבק בדלקת עצבית בנקודה אחת. היא נתמכת ממספר כיוונים בו זמנית, ויש להסירה גם היא ממספר כיוונים. אני עובדת בארבעה כיוונים, והסדר כאן אינו היררכיה של חשיבות אלא פשוט ניווט נוח.

המילה נפגמה, ולכן אבהיר מיד: אין מדובר בכך שהכאב «מהעצבים» ושהומצא. מדובר בפיזיולוגיה קונקרטית של דחק.

דחק כרוני מחזיק את ציר ההיפותלמוס, יותרת המוח ובלוטות האדרנל במתח מתמיד. היה הגיוני לצפות שקורטיזול גבוה ידכא את הדלקת, שהרי גלוקוקורטיקואידים הם אנטי דלקתיים. אך בעומס ממושך מאבדים הקולטנים לגלוקוקורטיקואידים את רגישותם. שלדון כהן ועמיתיו (2012) הראו שבדחק כרוני מתפתחת עמידות לגלוקוקורטיקואידים, והגוף למעשה חדל לשמוע את אות ההרגעה של עצמו. הקורטיזול גבוה, והדלקת אינה נכבית.

המסלול החשוב השני עובר דרך טריפטופן. בדלקת מופעל האנזים אינדולאמין 2,3 דיאוקסיגנאז, והטריפטופן מתחיל לזרום לא אל הסרוטונין אלא אל מסלול הקינורנין. בסופו מתקבלת חומצה קווינולינית, אגוניסט של קולטני NMDA, כלומר חומר המגביר את העוררות במסלולי הכאב. בפנייה ביוכימית אחת אנו מקבלים בבת אחת גם ירידה במצב הרוח וגם החמרה בכאב. זהו, לדעתי, ההסבר המדויק ביותר לכך שדיכאון וכאב כרוני הולכים בזוג, ולכך שאין טעם להתווכח מי מהם ראשוני.

נושא נפרד הוא חוויה מוקדמת שלילית. נתוניהם של אנדראה דאנזה ועמיתיו מראים שאירועים קשים בילדות קשורים לרמות מוגברות של סמני דלקת אצל מבוגרים, עשרות שנים לאחר מכן. למערכת החיסון יש זיכרון, לא במובן מטאפורי אלא באמצעות שינויים אפיגנטיים יציבים.

מה עושים עם זה מעשית: לעבוד לא עם «מחשבות על הכאב» אלא עם הפיזיולוגיה של הדחק. תרגולים סדירים המעלים את טונוס עצב הוואגוס, נשימה עם נשיפה מוארכת, סדר יום צפוי, טיפול בחוויה טראומטית היכן שהיא קיימת. קווין טרייסי תיאר בשנת 2002 את המסלול הכולינרגי האנטי דלקתי: אות לאורך עצב הוואגוס, דרך קולטנים ניקוטיניים אלפא 7, מפחית ישירות את ייצור גורם נמק הגידולים על ידי מקרופאגים. זו אינה אזוטריקה, זו אנטומיה.

המעי תורם למערכת העצבים שתי תרומות עקרוניות, חיובית ושלילית.

החיובית היא חומצות שומן קצרות שרשרת, ובראשן בוטיראט, שאותן מייצרים החיידקים מסיבים תזונתיים. הבוטיראט מזין את תאי אפיתל המעי, שומר על צפיפות המחסום ובעל פעולה אנטי דלקתית מערכתית. קיימים נתונים ניסויים לפיהם מתן מערכתי של בוטיראט מפחית את העוררות היתר של נוירוני הכאב במצב דלקתי. אצל מטופלים עם כאב כרוני, ובכללם פיברומיאלגיה, נמצא באופן עקבי ייצוג מופחת של חיידקים מייצרי בוטיראט, ממשפחת Lachnospiraceae, מהסוגים Blautia ו-Roseburia, וכן Faecalibacterium.

התרומה השלילית היא חדירות המחסום. כאשר הקשרים ההדוקים של אפיתל המעי מתרופפים, חודרים אל זרם הדם שברי דפנות חיידקים, ובראשם ליפופוליסכריד. זהו המפעיל החזק ביותר של החסינות המולדת דרך קולטנים דמויי טול, והמיקרוגליה נענית לו ברצון. נוצרת אנדוטוקסמיה מטבולית: אין זיהום, אך מערכת החיסון מתנהגת כאילו הוא קיים.

מה באמת עובד בכיוון הזה:

• סיבים תזונתיים בכמות ובגיוון מספקים. לא «סיבים באבקה», אלא צמחים שונים. אמת מידה שאני אוהבת בשל פשטותה: לספור לא גרמים אלא את מספר מוצרי הצומח השונים במהלך שבוע.
• חומצות שומן אומגה 3, שאליהן אחזור בסיום, משום שהן ראויות לשיחה נפרדת.
• ויטמין D, שחסר בו מופיע באופן סדיר אצל אנשים עם כאב כרוני, והוא שותף לוויסות התגובה החיסונית.
• בחינה מחודשת של מה שבאמת מתחזק את הדלקת: עודף סוכרים חופשיים, שומני טרנס תעשייתיים, חסר חלבון כרוני, חסר ברזל, מגנזיום ו-B12.
• הערכת רמות הסוכר. תנגודת לאינסולין ודלקת עצבית הולכות יחד, וזהו קשר נפרד שכדאי להתיר יחד עם אנדוקרינולוג.

המכניקה נראית זרה ברשימה הזו, עד שבוחנים ממה בדיוק ניזונה ההפעלה הגליאלית.

היא ניזונה מזרם של אותות נוציספטיביים מהפריפריה. כל מקור גירוי קבוע, מפרק עמוס, עצב לחוץ, שריר מתוח שנים, מחזיק את הקרן האחורית במצב של כוננות מוגברת במשך שנים.

כאן אנו נזכרים שוב ביתר הגמישות. מפרק בעל טווח תנועה עודף זקוק לייצוב שרירי מתמיד, משום שהרצועות ממלאות את תפקידן בצורה גרועה. השרירים עובדים במשמרת נוספת, תחושת המנח מטושטשת, ומיקום הגוף במרחב נקרא בצורה לא מדויקת. מכאן גם העייפות הכרונית וגם הנטייה למיקרו-טראומה. עבור אנשים עם ADHD וסוגים אחרים של נוירו-שונות, שאצלם יתר הגמישות שכיחה יותר, זהו אחד המקורות המרכזיים לכאב.

העלילה המכנית השנייה היא חוסר תנועה. שריר שאינו מתכווץ אינו רק נחלש. הוא חדל להפריש מיוקינים. עבודותיה של בנטה פדרסן הראו ששריר מתכווץ משחרר אינטרלויקין 6, המתנהג בהקשר זה כאות אנטי דלקתי ומפעיל את ייצור אינטרלויקין 10 ואנטגוניסט הקולטן לאינטרלויקין 1. כלומר, תנועה אינה «שריפת קלוריות», היא אירוע אנדוקריני בעל אפקט אנטי דלקתי.

קיימים נתונים גם על רקמת החיבור עצמה. בניסויי קבוצתה של הלן לנגווין הפחיתה מתיחה סטטית בחולדות את נפח המוקד הדלקתי והאיצה את פתרונו. מתיחה איטית עשויה להשפיע לא רק על אורך השריר אלא גם על התהליך הדלקתי המקומי.

ושלישית. נשימה סרעפתית מעלה את טונוס עצב הוואגוס. אנו חוזרים אל המסלול הכולינרגי האנטי דלקתי, אך הפעם מצד הביומכניקה של בית החזה.

התנועה צריכה להיות סדירה, במינון מבוקר ונסבלת.

שינה, אור וקצב אינם «הרגלים מועילים». אלה כלים בעלי פעולה ישירה על אותם חומרים עצמם שאנו מנסים לתקן באמצעים תרופתיים.

שינה. מטא-אנליזה של מייקל אירווין ועמיתיו הראתה קשר יציב בין הפרעות שינה לעלייה בסמני דלקת, ובכללם אינטרלויקין 6 וחלבון C מגיב. בנפרד פועלת המערכת הגלימפטית: על פי נתוני קבוצתה של מייקן נדרגור (Science, 2013), בשינה מתרחב החלל הבין-תאי במוח, ופינוי תוצרי חילוף החומרים מואץ בחדות. המוח נשטף בלילה.

נורה וולקוב ועמיתיה הראו שחוסר שינה מפחית את זמינות קולטני הדופמין D2 ו-D3 בסטריאטום. כלומר, לילה אחד של שינה גרועה משחזר פרופיל דופמינרגי הדומה לזה שאנו דנים בו ב-ADHD. אדם עם כאב כרוני כמעט תמיד ישן רע. בהמשך נפגע הקשב שלו, הוא מקבל חשד להפרעת קשב, ואיש אינו בודק את השינה.

תנועה. מעבר למיוקינים, מאמץ אירובי סדיר יוצר תופעה הנקראת היפואלגזיה מושרית מאמץ: עלייה זמנית בסף הכאב לאחר העבודה. אצל אנשים עם רגישות מרכזית מנגנון זה פועל לעיתים קרובות פחות טוב, ואחת ממטרות השיקום היא לשקם אותו.

אור וקצב. אור בוקר בהיר אל תוך העיניים, רצוי בשעה הראשונה לאחר היקיצה, מסנכרן את הקצב הצירקדי ופועל על המלטונין הערבי טוב יותר מהמלטונין עצמו בכדור. המלטונין, אגב, אינו רק חומר משרה שינה, יש לו פעילות אנטי דלקתית ונוגדת חמצון משלו.

סדר האכילה. לא רק ההרכב, אלא גם הפיזור לאורך הזמן. אכילה לילית מסיטה את הקצבים המטבוליים של הכבד ורקמת השומן, וזוהי תרומה נפרדת לדלקת מערכתית.

אלכוהול. הוא מגביר את חדירות מחסום המעי ושובר את ארכיטקטורת השינה, ושולל מהאדם את שלבי הגלים האיטיים.

מסקנה

בשונה מדלקת חדה, דלקת כרונית, ובכללה דלקת עצבית, אינה שריפה עזה אלא כיבוי שלא התרחש. לא עודף של אות «התקפה», אלא חסר של אות «הרגעה».

הבנה זו משנה לחלוטין את הגישה להמלצות שלי:

• אומגה 3 הופכת מ«שומן מועיל» גרידא לחומר גלם למולקולות הנותנות את הפקודה להפסיק את הדלקת.
• השינה נחוצה לא רק למנוחה, אלא גם ל«ניקוי עצמי» מסוים של המוח.
• התנועה נחוצה לא לשריפת קלוריות, אלא משום ששריר מתכווץ שולח למערכת החיסון מסר אנטי דלקתי.
• חיידקי המעי אינם נושא אופנתי, הבוטיראט שומר על מחסום המעי ומפחית את רמת הדלקת.

ואשר לשכנות של כאב כרוני, השמנה, ADHD ואוטיזם במאמר אחד, היא חדלה להיראות מאולצת ברגע שמתברר שכל ארבעת המצבים קשורים לאופן שבו המיקרוגליה מתייחסת אל הנוירונים.

אדם עם כאב כרוני וקשיי קשב סובל קרוב לוודאי לא משתי בעיות שונות אלא מאחת שיש לה שני פנים. וטיפול בה בחלקים, אצל ארבעה מומחים שכל אחד מהם רואה רבע משלו, מצליח פחות מטיפול בה בשלמותה.